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有机化学与原料药

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  主要参考书 1、高等医药院校药学专业教材,药物化学,李志裕主编, 东南大学出版社,2009.4 2.药物化学,尤启冬主编.化学工业出版社,2004.8 3.全国高等医药院校教材,药物化学,郑虎主编。人民卫生 出版社,第四版。 4.药物化学总论 .郭宗儒 编著,中国医药科技出版社,第2版。 概论 一、药物化学的研究内容和任务 二、药物化学的起源和发展 四、药物的命名 三、我国药物化学的发展现状 什么是 药物? ? 药物是对疾病具有预防、 治疗和诊断作用或用以调节 机体生理功能的物质。 ? 药品的法律定义 ? 指用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目 的的调节人的生理机能并规定有适应症、用法 和用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成 药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、 放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品 等——《药品管理法》 57 条 预防药 疫苗、干扰素 从 功 能 分: 诊断药 血管造影剂、试剂盒 治疗药 天然药物 中药 从 来 源 分: 化学药物 合成药、抗生素 生物药物 干扰素等 ?按照药理作用分类:镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、 心血管系统用药、等 ?按照化学结构分类: 化学药物 ? 通常是结构明确、低相对分子质量(100~500)的化 学制品,可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应 的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功 能的作用。 利血平,无色棱状晶体。 熔点264~265℃(分解) ,比旋光度-117.7°(氯 仿)。 分子式C12H12N2O3,分 子量232.24。白色结晶粉末 。无臭微苦。熔点174.5~ 178℃。 (一) 药物化学 (一) 药物化学:是一门发现与发明新药、合成化学药物、 阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞(生物大分子)之 间相互作用规律的综合性学科。 化学 ?药物化学与药理、药剂、药分 并称药学四大基础 药物化学 生物科学 ?其中药物化学为先导学科。 ?应用性学科、综合性和边缘性 学科、朝阳学科 应用计算 机 化学 生物科学 应用计算机 化学结构,药物 制备,构效关系 (有机化学,结 晶学,光谱学, 物理化学,量子 化学……) 作用机理,药效评 价,药物毒性,药 物作用靶点 (生物化学,药理 学,分子生物学, 细胞学,毒理学, 免疫学,病理学, 生理学……) 计算机药物辅 助设计 药物化学的研究内容 ? ? ? ? ? ? 药物化学的主要研究内容是: 1、基于生命科学揭示的潜在的药物靶点,参考其内源性 配体或已知活性物质的结构特征,设计新的活性化合物; 2、研究化学药物的制备原理、合成路线、研究化学药物与生物体相互作用的方式,在生物体内 吸收、分布和代谢的规律及代谢产物; 4、研究化学药物的化学结构与生物活性(药理活性)之 间的关系(构效关系)、化学结构与活性化合物代谢之间 的关系(构代关系)、化学结构与活性化合物毒性之间的 关系(构毒关系)等; 5、寻找和发现新药。 而如何设计和合成新药,是药物化学的重要内容。 药物化学的研究内容 ? ? ? 就药物化学涉及和讨论的内容而言,大体分成两个不 同的范围: 一是关于已知药理作用并在临床应用的药物,它们的 制备方法(合成、发酵、提取)、分析确证、质量控制、 结构改造以及化学结构与药理活性的关系等。讨论已有药 物的化学与活性,它回答的问题是,什么是一个好药,如 何得到一个安全有效的药物,侧重于现行药物的实际应用; 另一是是从化学的角度设计和创建新药,主要研究药 物与生物体相互作用的物理和化学过程,从分子水平上揭 示药物的作用机理(mechnismm of action)和作用方式(mode of action)。在这一范围内,通过前瞻性研究,发现和创制 新的药物分子,或称新化学实体。它所回答的问题是如何 找到一个安全有效的药物,以及什么是好药。 (三)药物化学的任务 1 ) 寻求优良新药,不断探索寻求新药的途径。。 发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物 (lead compound),对其进行结构改造和优化, 创造出疗效好、毒副作用小的新药。改造现有药 物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物 。 ——— “新药设计” 先导化合物 具有一定生理活性的化合物,可以作为结构 改造的模型,从而获得预期药理作用的模型 2)实现药物的产业化。为生产化学药物提供经 济合理的方法和工艺。——“化学制药 工艺学” 3) 研究药物理化性质、杂质来源、体内代谢、 变化规律等,为制定质量标准、剂型设计和临 床药学研究提供依据。合理应用药物。为有效 利用现有药物提供理论基础。 —— “临床药物化学” 创新药→生产化学药物→临床用药研究 创制新药 设计、发现和发明新药 世界用于临床的原料药品种约有4500余种,然而, 一般认为仅有三分之一左右的疾病可以得到较满意的 药物治疗; 肿瘤、心脑血管病、中枢神经系统疾病、病毒和严重 感染、寄生虫病及计划生育药等,都还要进一步努力 研制高效、毒副作用小的新药。 现在有些病症我们还无法治 愈,只能缓解。 增加药物的稳定性。 减少毒副作用。 进行新药 开发的原 因和目的 预防出现新的疾病。 希望能够发现作用时 间长的药物。 改善药物的吸收, 提高生物利用度。 二、药物化学的起源与发展 ? ? 人类应用动物、植物和矿物等天然产品防治疾病的历 史,可追溯至数千年前。但作为一门科学,却始于19世纪, 当时统称作药物学,包罗了现今的药物化学、药理学和药 剂学等内容。百多年来,随着人类社会的进步和自然科学 的发展,上述的内容逐渐从药物学中独立出来,药物化学 成为一门独立的、有特定研究范围的基础应用学科。 药物研究与开发的历史,是个出粗到精、由盲目到自 觉、由经验性的试验到科学的合理设计的过程。大致可区 分为3个阶段:发现阶段(discovery),发展阶段 (development)和设计阶段(design)。 二.药物化学的起源与发展 发现阶段 发展阶段 Discovery(---1930) Development(1932---1960) Design(1960---) 设计阶段 1 以天然产物为主的发现阶段—Discovery(---1930) 公元1~2 世纪,神 农尝百草 断神今味本健攻百的性草尝水炎业帝神 肠农仍中草的毒草过。之遍,帝和,农 草氏在药经中祛,程神平百行神医系氏 而最习,记药病发中农毒草遍农药传, 死终用大载。、现,在寒,三氏的说也 。因。多了神养了识尝温了湘跋发中就 误相数 生具别百之解大山明的是 农 尝传至 保有了草药百地涉者农炎 , 。 365 李 时 珍 1518 近 代 科 学 影 响 巨 大 。 药总以贵医精书收中载本 物结前遗药美中集载有草 巨被中产宝的还医有药纲 典誉医。库插绘方新物目 ” 药是中图制 药 共 为学对的,了 有 对“的 一是 种 人东系世份我 个种,卷 类方统纪珍国幅,,其, , 16 年的对广生 医 本 编整本收精 药 草 成理草博力- 学 纲 。总学采, 家 目 结进,亲 李 是 ,行实历年 时 明 历了地实﹀ 珍 朝 时全考践以 ︿伟 面察,毕 大 , 1593 27 52 1892 374 11096 1111 . . 以以天然产物为主的发现阶段 ? ? ? 在欧洲,1769年,瑞典药师、化学家KWS chheels将酒 石酸(酒石酸氢钾)转化为钙盐,再用硫酸水解制备成酒 石酸,拉开了天然有机化学学的序幕。 1804~1806年,法国药师Derosne和德国药师 FAWSerturner从鸦片中分离出吗啡,成为药物化学的开端。 20世纪50年代,从印度民间草药萝芙木中发现降血压 活性成分利血平以及从降血糖草药长春花中发现抗癌成分 长春花碱,兴起国际科学家从民间草药中研究生理活性成 分的热潮。 19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种 ? ? ? ? ? ? ? ? ? 1817年,从吐根中提得吐根碱; 1818年,从番木鳖中得到番木鳖碱; 1820年,从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中 分离出秋水仙碱 1821年,从咖啡豆中得到咖啡因; 1828年,从烟草中提取出尼古丁; 1832年,从鸦片中分离出那塞因与可待因; 1856年,从古柯树叶中得到古柯碱; 1871年,从山道年篙中得到山道年碱; 1885年,从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。 19世纪,化学提取药物(植物药) 1802 古柯叶 可卡因 1805 鸦片花(罂粟) 吗啡 1805 金鸡纳树 阿司匹林(Aspirin)的上市标 志人们开创了用化学方法改变 天然化合物的化学结构,使之 成为更理想药物的阶段。 奎宁 1899 其他一些从植物中提取的药物 秋水仙-秋水仙碱 麻黄麻黄素 青蒿-青蒿素 毒芹-毒芹碱 颠茄阿托品 咖啡树咖啡因 千层塔石杉碱甲 发现阶段——合成药物的开始 ? ? ? 19世纪,有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分 离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年,化学 家帕金(W. H. Parkin1838-1907,英)以苯胺为原料合成了苯胺紫— 第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料,发现了 药物和香料。 由于化学学科的发展,尤其是有机化学合成技术的发展,临 床医学家开始从有机化合物中寻找对疾病有治疗作用的化合物,如 用氯仿和作为全身,水合氯醛作为镇静催眠药等都是这 样典型的事例。由于有机合成化学为生物学实验提供了化合物基本 的来源,人们在总结化合物生物活性的基础上提出了药效团的概念, 指导人们开始有目的的药物合成研究。 19世纪末期发现了苯佐卡因、阿司匹林、氨替比林等一些化学 合成药物。药物化学才逐渐形成一门重要的独立学科。 古柯碱 -苯佐卡因 -优卡因- 普鲁卡因 ? ? ? ? ? 1856年,从古柯树叶中得到古柯碱。 1890年,化学家制得结构较为简单的对-氨基苯甲酸乙 酯(苯佐卡因),发现也有局麻作用,此药被称作麻因。 1897年,化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因,这是一 种带有托品环的芳香酸酯类衍生物,发现其麻醉作用优 于古柯碱。 化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的 芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年,他在芳香酸 酯基团上引入二氨基,合成了优良的局麻药-普鲁卡因。 以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有 一些特殊的结构,包括特殊基团,是发挥药效必需的, 具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。 ?1859年,化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成 了水杨酸, 1875年发现了它的解热镇痛作用,但由于 它对胃有强烈的刺激作用,因此被搁置了近20年,直到 1893年,化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸—阿司匹林, 经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏 病的作用,并可以抗乳腺癌、肠癌。 ?1884年,化学家克诺尔(L. Knorr)在研究奎宁时偶然合 成了氨基比林,1886年,发现其有退热作用,其衍生物 匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。 ?1886年,发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有 解热镇痛作用,1887年合成了其衍生物非那西丁. Paul Ehrlich ? ? Paul Ehrlich (德)是体液免疫 的倡导者。由此认为抗体的形成 是机体的一种免疫应答现象,主 要是体液中产生了相应抗体,从 而确立了体液免疫学说。他和梅 契尼可夫以关于抗体形成的侧链 学说共获1908年的诺贝尔生理 和医学奖。 通过构效关系的研究发现扑疟奎、 阿的平等合成抗疟药。606抗病 毒。 ?进一步发展了对受体结合理论,认为在哺乳动物细胞 中存在受体,药物与受体结合后才能发挥药效。 2 以合成药物为主的发展阶段— Development(1932---1960) 发展阶段大致是在20 世纪30年代到60年代。其特点是 合成药物的大量涌现,内源性生物活性物质的分离、测定 和活性的确定,酶抑制剂的临床应用等,可称为药物发展 的“黄金时期”。在20世纪20一60年代,几乎开发出了目 前在使用的最重要药物。 1935 百浪多息 Domagk Domagk发现百浪多息的红色染料可以使鼠、兔不受链球菌 和葡萄球菌的感染,后发现其具有药效作用的是在体内发生了代 谢的产物对氨基苯磺酰胺)。 磺胺类药物的发现,开创了药物体内代谢产物作为先导化 合物进行开发新药的先例,并形成了抗代谢学说1935年 英国细菌学家亚历山大· 弗莱明( Flemory)发 现了青霉素,40年代用于临床,开创了抗生素 药物的发展 4050‘s 抗肿瘤药、抗病毒药、抗疟药、 利尿药、抗菌防腐剂 5060‘s 非甾体抗炎药、甾体口服避孕药 60年代 筛选盲目性大 60年代中期,沙利度安 “反应停”事件导致研发费 用增加。 不对称碳原子,D-对映体 有致畸作用,L-对映体安全。 致畸,致癌,致突变 3 设计阶段—Design(1960---) 20世纪50年代以后,随着生物学科、医学的 发展,人们对体内的代谢过程、身体调节系统、 疾病的病理过程有了更多的认识和了解,对蛋 白质、酶、受体、离子通道的性能和作用有了 更深的研究。在此基础上发展起来了酶抑制剂、 受体调控剂和离子通道调控剂类药物。 ? 3 设计阶段—Design(1960---) β 受体阻滞剂 H2受体拮抗剂 钙通道拮抗剂,前列腺素类, 免疫调节剂和多种酶抑制剂 ACE抑制剂 基因工程的介入,生物技术的发 展,利用计算机辅助药物分子设 计发现新药,组合化学得到发展, 高通量筛选技术(HTS) 60-70 ‘s 70-80 ‘s 80-90 ‘s 90‘s-- QSAR 随着新药研究和发现速度的加快,所合成的新化合 物分子数量增加,人们更加注重多构效关系总结和研究, 希望从中找出某些规律性,来指导药物的设计和改进现药 物。20世纪60年代对构效关系的研究,开始由简单的定性 研究走上定量研究。在此基础上发展起来的定量构效关系 (Quantitive Structure-Activity Relationshops,QSAR),是将化合 物的结构信息、理化参数和生物活性进行分析计算,建立 合理的数学模型,研究构-效之间的量边规律,为药物设 计,先导化合物的结构优化和结构改造提供理论依据和指 导。 2D-QSAR ? ? ? ? ? 1964年Hansch和Fujita提出了Hansch线性多元回归模型; Free和Wilson提出Free-Wilson加和模型; 1976年Kier和Hall提出了分子连接指数的方法。 这些模型所用的参数大多是由化合物二维结构测得,称为 二维定量构效关系( 2D-QSAR) 2D-QSAR的研究和应用加快了新药研究的速度和步伐。 3D-QSAR ? 近年来,生命科学和计算机技术的进展,分子力学和 量子化学向药学学科的渗透,X-衍射和核磁共振技术的发 展,数据库上、分子图形学的应用,为研究药物与生物大 分子作用的三维结构、药效构象以及两者的作用模式,探 讨构效关系,提供了理论依据和先进手段,在此基础上发 展起来的三维定量构效关系( 3D-QSAR),促进了计算 机辅助药物设计发展(Computer Aided Design,CADD),使药 物设计更加趋于合理化。 药物化学发展的方向 ? 20世纪80年代,有机合成技术的发展促进了新化合物 分子合成速度的加快,在固相合成技术基础上发展起来的 组合化学(Combination Chemistry)技术使在同一时间内合 成大量不同结构顺序或不同取代基的化合物成为可能。组 合化学结合合理药物设计(Rational Drug Design),进行新 药分子的设计和合成,建立分子多样性的化合物库,结合 高通量筛选(High Throughput Screening)技术,进行大范围、 快速、高效的活性筛选,加快了新药设计和发现的速度。 传统的新药研究与开发的模式 新化合物的设计及合成 体外动物模型进行初筛 现有有机化合物 (染料、植物提取物) 进一步药效学试验 进一步药理学实验 临床试验 先导化合物的结构修饰 药物 基因治疗药物 基于疾病发生机制的药物设计 基于药物作用靶点结构的药物设计 现代新药设计 合理药物设计:依据生物化学、酶学、分子生物学及分子 遗传学等领域的研究成果,针对这些基础研究所揭示的包括酶、 受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点,以及对其结 构、功能的深入了解,并参考其内源性配体的化学结构特征来 设计新的药物分子,从而发现选择性作用于靶点的新药,减少 盲目性,提高新药研究的水平。 先导化合物 天然化合物、大量筛选、 文献专利 基本循环 新化合物的合成 以小分子为 基础的循环 临床前研究 如有可能 生物活性测定 及药效学试验 结构分析和 化合物设计 SA推测 新类似物的预测 全新设计 配体3D结构 QSAR 受体模建 3D-QSAR 来源 理化性质、3D小分子 3D蛋白质结构、序列库 以蛋白质结构 模型为基础的循环 配体-受体三维结构 同源蛋白模建 以受体实验结构 为基础的循环 分子生物学 受体蛋白质克隆、表达等 生物化学 受体蛋白质的纯化、结构表征 现 代 新 药 开 发 研 究 模 式 配体-受体三维结构 X-RAY NMR 生物信息学和组合化学 新药研究方法和技术 ? ? ? ? ? ? ? 组合化学与高通量筛选技术 计算机辅助药物分子技术 化学信息学和数据库检索技术 生物技术 合理药物设计 类似化合物结构修饰的新药模仿性创新 天然产物的结构改造 1、组合化学和高通量筛选 ? 组合化学是一门将化学合成、组合理论、计算机辅 助设计及机械手结合一体,并在短时间内将不同构建模块 用巧妙构思,根据组合原理,系统反复连接,从而产生大批的 分子多样性群体,形成化合物库(compound library),然后,运 用组合原理,以巧妙的手段对库成分进行筛选优化,得到可 能的有目标性能的化合物结构的科学。 ? 高通量筛选 ? ? 高通量筛选(High throughput screening,HTS)技术是指 以分子水平和细胞水平的实验方法为基础,以微板形式作 为实验工具载体,以自动化操作系统执行试验过程,以灵 敏快速的检测仪器采集实验结果数据,以计算机分析处理 实验数据,在同一时间检测数以千万的样品,并以得到的 相应数据库支持运转的技术体系,它具有微量、快速、灵 敏和准确等特点。 自动化操作系统由计算机及其操作软件、自动化加样 设备、温孵离心设备和堆栈4个部分组成。自动化操作系 统代替人工操作显然有诸多优势,它利用计算机通过操作 软件控制整个实验过程,编程过程简洁明了,可操作性强, 通量高。 2、计算机辅助药物分子技术 计算机模拟已经成为继实验、理论之后的第三种 研究手段,在科学的各个领域都得到了广泛的应用, 并且发展迅速。药物设计与分子模拟也是如此,其总 体趋势是计算精度越来越高,与实验结合日趋紧密。 近年来,国内药物设计与分子模拟研究工作取得了长 足的进展,其中,定量构效关系在药物研究中的应用 广泛,已成为药物结构改造的一个有力工具;分子模 拟研究发展较快,计算的方法多样化,模拟的时间、 空间尺度也越来越接近真实体系,取得了一些水平较 高的成果。 3、化学信息学和数据库检索技术 ? 化学信息学:从各种信息资源中提取有用的数据,将数据转 化为信息,再将信息转换成有效的知识,以加速新药先导 化合物的发现合转化。 以计算机科学、网络与通讯技术为基础整合了众多领域。 涉及化学、化工、生物、材料、环境、能源、地球与空间资源、 冶金等领域。 ? ? 4.生物技术 ? ? ? 生物技术在新药研究中的应用打破了有机合成药在医 药工业中的霸主地位。 1982年基因工程生产的重组人胰岛素的批准上市标志 着生物制药工业的重大突破。 随着人类基因大规模测序研究的完成,致病基因的分 离、鉴定、及其结构功能的研究成为当前热门线.合理药物设计 ? 合理药物设计:指依据生 命科学研究中所揭示的包 括酶、受体、离子通道、 核酸等潜在的药物作用靶 点,再参考其内源性配基 或天然底物的化学结构特 征来量体裁衣地设计药物 分子。 与药物结合的受体生物大分子统称为药物作 用的生物靶点,存在于机体靶器官细胞膜上或 细胞浆内。迄今已发现作为治疗药物靶点的受 体生物大分子总数近450个。目前上市的药物 中作用于各种靶点的分布见下图。 受体 酶 离子通道 核酸 其它 6.类似化合物结构修饰的新药模仿性创新 ? Me-too药:药物作用于酶或受体,结构类似的药物,尤其 带有相仿药效构象的化合物,应可与同一酶或受体作用, 理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关 系的研究成果,在分析已知药物的化学结构的基础上,设 计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物, 并通过系统的药理学研究,所产生的新药与已知药物比较, 具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿(me- too)药”,有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。 7.天然产物的结构改造 ? 目前,从天然资源寻找先导化合物有加速的趋势, 由于天然产物新颖的化学结构和独特的活性,为新 药开发提供广阔的前景。 三、 药物的命名 ? ? ? ? 药品一般有三种名称,即化学名、通用名和商品名。 化学名是根据药品的化学成分确定的化学学术名称。 通用名是国家医药管理局核定的药品法定名称,与国际通 用的药品名称、我国药典及国家药品监督管理部门颁发药 品标准中的名称一致。 商品名是药品生产厂商自己确定,经药品监督管理部门核 准的产品名称,在一个通用名下,由于生产厂家的不同, 可有多个商品名称。 如一份说明书如下: 药品说明书 ? ? ? ? ? 【药品名称】 通用名:硝苯地平控释片 商品名:拜新同 英文名:Nifedipine Controlled Release Tablets 汉语拼 音:Xiaobendiping Kongshi Pian 本品主要成份为硝苯地平,其化学名称为:2,6-二甲基-4(2-硝基苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 通用名 国际非专利药品名称INN :新药开发者在新药申请 (IND)时向政府主管部门提出的正式名称,不能取得 任何专利和行政保护,任何该产品的生产者都可以 使用的名称,也是文献、教材和资料及药品说明书 中标明的有效成分的名称。 中国药品通用名称(CADN)是中国药品命名的依据, 基本以世界卫生组织推荐的INN为依据,可采用音译、 意译或音译和意译相结合,以音译为主。 音译:同类药物有相同的词头或词尾 (1) 发音拼法清晰明了,名词不宜太长 (2) 应避免可能给患者有关解剖学生理学、病理学、治疗学的暗示 抗溃疡药 Famotidine 法莫替丁 Cimetidine 西咪替丁 Ranitidine 雷尼替丁 Cefaclor 头孢龙罗 Ceftizoxime 头孢唑肟 头孢类抗生素 Cefradine 头孢柱定 商品名 制药企业为保护自己所开发产品的生产 权和市场占有权而使用的名称。 桂林集琦药业 亭立 Sibutramine Hydrochloride 西布曲明 美国雅培制药 Abbott Laboratories诺美亭 南京医药集团 可秀 重庆太极集团 曲美 南京长澳制药 澳曲轻 ?应高雅、规范、不庸俗、不能暗示药物的作用、用途,药简易顺口。 化学名 根据化学结构式进行的命名 (以美国化学文摘为依据 ) 1,以母体名称作为主体名 2,连上取代基或官能团的名称 3,按规定的顺序注出取代基或 官能团的位次次序法则 英文名:基团按字母顺序排 列; 中文名:按取代基大小排列 (小的原子或基团在先,大的 在后 ) 4,有立体化学的化合物须注明 CIH2CH2C N ON O C N H CH2CH2CI 母核与编号 脲 取代基 1,3:2-氯乙基;1:亚硝基 化学名 1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲 四、我国药物化学的发展 现状 ? 自改革开放以来,我国医药工业发展速度加快, 以每年约20%的发展速度递增,医药工业总产值由 1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。我国大中 小规模的化学制药厂4 000余家,可以生产24大类原 料药1400余种,制剂4000余种。我国的化学药物品种 比较齐全,可满足临床需要,原料药出口在国际市场 也占到了相当的比重。但与发达国家相比,我国的医 药总产值还相当低,亟待发展。 化学合成药物研究的现状 ①科研经费严重不足 医药工业规模太小,中小企业居多, 大多企业无优势品种,生产利润低微,一般挣扎在盈亏平衡 线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于 资金不足,连基本科研仪器也很难配齐,仪器落后,技术落 后,根本不具备仿制国外专利药品的能力。 ② 科研人才水平低,创新人才匮乏 大专院校,科研院所和 一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系,也致力于合成 新药的研究。但在化学合成药物的研究上,几乎全部走仿制 国外专利药品(到期和未到期的)之路。 ③合成药物研究选题立项水平差,重复审报频率高 大多医 药研究单位选题能力差,只要有某一研究单位在国内首家申 报合成药物新品种,只要临床前的研究资料一上报,则有数 家单位蜂拥而上,争先恐后申报,导致即使是仿制新药也是 一上市就陷于残酷的竞争之中。 ④ 制剂研制水平低 剂型单一,技术落后,辅料品种数量和 质量上远远落后于国外先进企业,竞争力差,难以进入国际 市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全 球销售。 2005年上半年医药商品进出 口金额分类构成 新药研究与开发(R&D)投入 ? ? ? 发达国家研制成功1种新的化学合成药耗资2~3亿美元以 上,我国研制1个一类新药约300~500万元; 发达国家医药工业用销售额的10%~15%用于新药研究与开 发,而我国仅1%~2% ; 1998年世界医药市场销售额已达3,080亿美元,其中北美 占35%,欧洲占27%,日本占17%,拉丁美洲占8%,亚 太地区占5%,其他国家和地区占8%;中国1,600亿人民 币; 2007中国制药工业20强名单 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 1、 哈药集团公司 2、 上海医药集团有限公司 3、 广药有限公司 4、 东北制药有限公司 5、 北京医药集团有限公司 6、 西安杨森制药有限公司 7、 华东医药集团有限公司 8、 步长集团 9、 康恩贝制药集团 10、 辅仁药业 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 11、 江中制药集团有限公司 12、 山东瑞阳制药有限公司 13、 河南皖西制药有限公司 14、 江苏济洲制药有限公司 15、 苏州东瑞制药有限公司 16、 山东绿叶制药有限公司 17、 江苏潮生制药有限公司 18、 江苏苏中药业集团 19、 贵州益佰制药有限公司 20、 武汉马应龙制药有限公司 世界制药企业10强 2006年名 (2005) 1(1) 国 家 公司 2006年全 球销售额 (亿美元) 450.8 较2005 年增长率 % 2 R&D费用 (亿美元) 75.99 公司最畅销药物 (亿美元) 美 国 英 国 Pfizer(辉瑞) Lipitor[128.9] Norvasc[48.7] Zoloft[21.1] Advair/Seretide[64.7] Avandia/Avandament[ 32.2] Lamictal[19.5] 2(2) GlaxoSmith Kline (葛兰素史克) 392.1 15 65.49 3(3) 法 国 SanofiAventis (赛诺菲-安万 特) Novartis(诺 华) 374.3 16 58.44 Lovenox[32.1] Plavix[29.4] Stilnox/Amblen/Amble nCR[26.7] Diovan[42.2] Gleevec/Glivec[25.5] Loterl[13.5] Nexium[51.8] Seroquel[34.2] Crestor[20.3] 4(4) 瑞 士 294.9 18 54.74 5(5) 英 国 AstraZeneca (阿斯利康) 264.8 11 39.02 6(6) 美 国 美 国 瑞 士 Johnson&Johnson( 强生) Merck(默克) 232.7 4 50.0 0 Risperdal[41.8] Eprex/Procrit[31.8] Remicade[30.1] Singulair[35.8] Cozaar/Hyzaar[31.6] Fosamax[31.3] MabThera/Rituxan[39.5] Herceptin[32.0] Avastin[24.2] Zyprexa[43.6] Gemzar[14.1] Cymbalta[13.2] Effexor[37.2] Prevnar[19.6] Protonix[18.0] 7(7) 226.4 Roche(罗氏) 168.6 Lilly(礼来) 156.9 Wyeth(惠氏) 156.8 3 47.8 3 8(12) 31 26.9 5 美 9(10) 国 美 10(8) 国 7 31.2 9 10 28.9 6 药物化学课的学习内容 ? ? ? ? 各类药物的发展 讨论药物分类或化学结构类型 药物化学结构与理化性质的关系 药物化学结构与生物活性的关系 重 点 ? ? 各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、 理化性质、构效关系及合成路线、临床应用特点 新药研究与开发的途径和方法 1. 名词解释:药物;先导化合物 2. 简述药物的分类。 3. 药物化学的任务是什么? 4. 研究开发新药的目的是什么?

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